BW專稿/武田的ADCETRIS® (brentuximab vedotin)獲得CHMP肯定意見

http://www.cdnews.com.tw 2018-02-14 11:49:43
美國商業資訊14日麻塞諸塞州劍橋和日本大阪消息----武田藥品工業株式會社(TSE: 4502)宣布,歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)已採納一項肯定意見,延長ADCETRIS® (brentuximab vedotin)的上市許可,並建議核准該藥用於治療先前接受過至少一種全身治療的CD30陽性皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)成人患者。ADCETRIS是一種抗體藥物複合物(ADC),直接作用於皮損中表達的CD30,該表達見於約50%的CTCL患者。ADCETRIS目前未獲准用於治療CTCL。 

英國伯明罕大學醫院皮膚科Julia Scarisbrick, M.D.表示:「對於歐洲CTCL患者而言,該意見是關鍵的第一步,CTCL是一種致殘性疾病,可嚴重影響患者的生活品質。ALCANZA試驗的結果顯示,與常用藥methotrexate和bexarotene相比,ADCETRIS的療效優越,安全性可掌控。如果在歐洲獲得核准,ADCETRIS將為CD30表達CTCL患者提供一個新型治療選擇。」 

武田副總裁、腫瘤臨床研發負責人 Jesus Gomez Navarro, M.D.表示:「CHMP今天的肯定意見是CTCL學界的重要里程碑,它可進一步加強ADCETRIS在改善CD30陽性惡性腫瘤患者醫療結果方面可能發揮的作用。CTCL患者迫切需要額外的治療選擇,以增加達到持久緩解的機會。我們期待著歐盟審核CHMP對該適應症的肯定意見,並期待著將ADCETRIS提供給合適的歐盟CTCL患者。」 

歐洲委員會(EC)現在將審核CHMP對ADCETRIS的肯定意見,EC是核准藥品在歐盟28國、挪威、列支敦士登和冰島使用的主管機關。 
CHMP肯定意見的依據是隨機、開放、3期ALCANZA研究的結果,該研究旨在評估單藥ADCETRIS與對照組即研究者選擇的標準治療藥物(methotrexate或bexarotene)對照用於CD30陽性CTCL患者。該試驗達到主要終點,獨立評審機構評估顯示,ADCETRIS治療組持續至少4個月總體緩解的比例(ORR4)高於對照組,差異有極顯著統計學意義(p值<0.0001)。ADCETRIS組的ORR4為56.3%,而對照組為12.5%。研究方案設定的關鍵次要終點包括完全緩解率、無進展生存率、治療期間症狀負擔減輕(評估指標是Skindex-29問卷1)顯示,ADCETRIS組的優勢均有極顯著統計學意義。ALCANZA試驗所展現的ADCETRIS安全性與現有的處方資訊大體上吻合。任何等級的最常見不良事件包括:周邊神經病變、噁心、腹瀉、疲乏、嘔吐、掉髮、搔癢、發熱、食欲減退、高三酸甘油酯血症。ADCETRIS組最常見的3級或4級事件是周邊感覺神經病變(沒有4級事件)、疲乏、腹瀉、噁心、嘔吐和搔癢。對照組最常見的3級或4級事件是高三酸甘油酯血症、搔癢、疲乏、發熱。 

關於CTCL

淋巴瘤是起源於淋巴系統的一組癌症的統稱。淋巴瘤有兩大類:何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。皮膚淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤的一種,主要累及皮膚。據皮膚淋巴瘤基金會資料,CTCL是皮膚淋巴瘤最常見的類型,通常表現為皮膚上紅色的、鱗片樣的斑塊或增厚的斑塊,常類似濕疹或慢性皮炎。局限性的皮膚病損進展可伴隨腫瘤形成、潰瘍和蛻皮,可併發搔癢和感染。晚期的定義是累及淋巴結、周邊血液和內臟器官。據已發表文獻,約50%的CTCL患者皮膚病損中表達CD30。 

CTCL的標準治療包括皮膚標靶化療、放療和全身化療,或上述各治療之聯合。目前獲准用於治療的全身化療藥物已顯示有30至45%的客觀緩解率,完全緩解率低。

關於ADCETRIS

ADCETRIS是一種ADC,包含一個抗CD30單株抗體,附帶一個蛋白酶可切割的連接物,該連接物採用Seattle Genetics的專利技術與微管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用了連接物系統,旨在血流中保持穩定,但被CD30陽性腫瘤細胞攝入後能夠釋放MMAE。

FDA核准ADCETRIS靜脈針劑用於4個適應症:(1)伴有表達CD30的MF且先前已接受過全身治療的pcALCL患者,屬於常規核准;(2)自體造血幹細胞移植(自體HSCT)失效,或不適用自體HSCT、先前至少用過2種多藥化療方案無效後的典型何杰金氏淋巴瘤患者的治療,屬於常規核准;(3)作為復發或進展高危的典型何杰金氏淋巴瘤患者自體HSCT後鞏固治療,屬於常規核准;(4)先前至少用過1種多藥化療方案無效的全身性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)患者的治療,屬於加快核准。sALCL適應症的核准根據總體緩解率,屬於加速核准。sALCL適應症的持續核准可能有待證實性試驗對臨床獲益的驗證和描述。 

2013年,加拿大衛生部核准ADCETRIS用於復發或難治何杰金氏淋巴瘤和sALCL,同時核發了一項非條件性核准,用於復發或進展風險增高的何杰金氏淋巴瘤患者ASCT後鞏固治療。

歐盟於2012年10月核發了ADCETRIS有條件上市許可,用於2個適應症:(1)治療自體幹細胞移植(ASCT)後復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者,或無法選用ASCT或多藥化療時,先前至少用過2種藥物的復發或難治CD30陽性成人何杰金氏淋巴瘤患者;(2)治療復發或難治sALCL成人患者。歐盟委員會延長了現有的ADCETRIS條件性上市許可,並核准ADCETRIS用於治療ASCT後復發或進展風險增高的成人CD30陽性何杰金氏淋巴瘤患者。

已有超過65個國家的主管機關核發了ADCETRIS用於復發或難治何杰金氏淋巴瘤和sALCL的上市許可。請參閱下文中的重要安全性資訊。
ADCETRIS正在70多項臨床試驗中進行廣泛評估,包括2項3期研究,一項為典型何杰金氏淋巴瘤一線治療研究ECHELON-1,另一項是CD陽性外周T細胞淋巴瘤一線治療研究ECHELON-2,以及在眾多其他類型CD30陽性惡性腫瘤中展開的試驗。

Seattle Genetics與武田正在聯合開發ADCETRIS。依照合作協議條款,Seattle Genetics擁有美國和加拿大的商品化權益,武田擁有世界其他地方的ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田按50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用,但在日本例外,武田獨家負責在日本的開發費用。

關於Takeda Pharmaceutical Company

武田藥品工業株式會社是一家全球性研發導向型製藥公司,致力於將科學轉化為改變生命的藥品,從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研究努力專注於腫瘤學、胃腸病學、中樞神經系統治療領域、疫苗。武田同時與內部及合作夥伴展開研發,以保持創新的尖端地位。武田的成長源泉來自於新的創新產品(尤其是腫瘤學和胃腸病學)及我們在新興市場中的佈局。武田的員工超過3萬名,在70多個國家中與合作夥伴在醫療保健領域攜手合作,致力於改善患者的生活品質。欲瞭解進一步資訊,請造訪http://www.takeda.com/news。 

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ADCETRIS (brentuximab vedotin)重要安全性資訊(歐盟) 

禁忌症
對brentuximab vedotin及其賦形劑過敏的患者禁用ADCETRIS。此外,ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性,因此禁用。 

特別警示和注意事項
進行性多灶性腦白質病(PML):ADCETRIS治療患者中已有John Cunningham病毒(JCV)再啟動報導,該啟動可導致PML和死亡。已有報導顯示,先前用過多種化療方案的患者接受ADCETRIS後發生PML。

應密切監測患者有無新發或惡化的神經系統、認知或行為徵象或症狀,這些徵象或症狀可能提示PML。PML的建議評估包括神經科會診、腦部釓增強核磁共振影像、腦脊液中JCV DNA聚合酶鏈式反應分析,若有JCV證據,或可進行腦活檢。任何疑診PML病例,應暫停ADCETRIS給藥,若確診PML,則應永久性停藥。 

胰腺炎:ADCETRIS治療患者中已觀察到急性胰腺炎。已有致命性結果報導。應密切監測患者有無新發或惡化的腹痛,此類腹痛可能提示急性胰腺炎。患者評估可包括體檢、血清澱粉酶和血清脂肪酶實驗室評估、腹部影像(例如超音波及其他適用的診斷措施)。任何疑診急性胰腺炎病例均應暫停ADCETRIS。若確診急性胰腺炎,則應停用ADCETRIS。

肺毒性:接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例報導,部分病例死亡。儘管ADCETRIS與肺毒性的因果關聯尚未確立,但肺毒性的風險無法排除,有肺部症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。

嚴重感染和機會性感染:ADCETRIS治療患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克(包括致命性結果)、帶狀皰疹等嚴重感染以及傑氏肺囊蟲肺炎和口腔念珠菌病等機會性感染報導。治療期間應密切監測擬診的嚴重感染和機會性感染的發生。 

輸液相關反應(IRR):ADCETRIS有發生即刻和延遲IRR,以及過敏反應。輸液期間和輸液後應仔細監測患者。若發生過敏反應,必須立即並永久性停用ADCETRIS,並給予適當的藥物治療。若發生IRR,應中止輸液,並給予適當的藥物處治。症狀緩解後,可採用較慢速率重啟輸液。先前出現過IRR的患者,應在後續輸液前給予藥物預防。伴有ADCETRIS抗體的患者的IRR較多見且較嚴重。

腫瘤溶解症候群(TLS):ADCETRIS中已有TLS報導。有快速增生腫瘤和高腫瘤負擔的患者容易發生TLS。此類患者應密切監測,並提供最佳醫治。

周邊神經病變(PN):ADCETRIS治療可引起PN,影響感覺神經和運動神經。ADCETRIS所致PN常有累積性,多數病例為可逆性。應監測患者有無PN的症狀,例如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力。出現PN新發或惡化的患者可能需要延遲及減量使用ADCETRIS,或停用。

血液學毒性:ADCETRIS有發生3級或4級貧血、血小板減少和長時間(≥1周)3級或4級中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。

發熱性中性粒細胞減少:發熱性中性粒細胞減少已有報導。如果發生發熱性中性粒細胞減少,應密切監測患者的發熱,並提供最佳醫治。
史帝芬強生症候群(SJS):ADCETRIS中SJS和中毒性表皮壞死溶解(TEN)已有報導。致命性結果已有報導。若發生SJS或TEN,應停用ADCETRIS治療,並應給予適當的藥物治療。 

胃腸道(GI)併發症:GI併發症已有報導,部分病例死亡,這些併發症包括腸梗阻、梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎、糜爛、潰瘍、穿孔和出血。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行評估和適當治療。

肝臟毒性:丙氨酸轉氨酶(ALT)和麥門冬氨酸轉氨酶(AST)升高已有報導。重症包括致命性肝臟毒性病例已有發生。接受ADCETRIS的患者應在用藥前檢測肝功能,同時常規監測肝功能。出現肝臟毒性的患者使用ADCETRIS時可能需要延遲給藥、劑量調整或停用。

高血糖:伴有或不伴有糖尿病史的身體質量指數(BMI)升高患者在試驗期間已有高血糖報導。但任何出現過高血糖事件的患者均應密切監測血糖。應酌情給予抗糖尿病治療。

腎臟損害和肝損: 腎臟和肝臟損害患者中用藥經驗有限。現有資料顯示,重度腎臟損害、肝臟損害以及血清白蛋白濃度低有可能影響MMAE廓清。肝臟損害或重度腎臟損害患者的推薦起始劑量為1.2毫克/千克,在30分鐘內完成靜脈輸注,每3週一次。腎臟或肝臟損害患者應密切監測不良事件。

賦形劑含有鈉鹽:本品每劑中鈉含量最高達2.1毫摩爾(相當於47毫克)。若患者採用低鈉飲食,應考慮這一因素。 

相互作用
接受強效CYP3A4抑制劑和P-gp抑制劑與ADCETRIS合用的患者,中性粒細胞減少的風險增高,應密切監測。ADCETRIS與CYP3A4誘導劑合用不會改變ADCETRIS的代謝;但它似乎能降低可檢測MMAE代謝產物的血漿濃度。估計ADCETRIS不會改變對CYP3A4酶代謝的藥物的暴露。

妊娠:育齡女性在ADCETRIS治療期間應採取2種有效的避孕方法直至治療後6個月。尚無妊娠女性使用ADCETRIS的資料,但動物研究顯示該藥有生殖毒性。妊娠期間不應使用ADCETRIS,除非藥物對孕婦的效益大於對胎兒的潛在風險。若孕婦需要治療,應明確告知其該藥對胎兒的潛在風險。 

哺乳(餵奶):尚無資料顯示ADCETRIS或其代謝物是否在人類乳汁中排泌,因此該藥對新生兒/嬰兒的風險無法排除。鑒於該潛在風險,應做出決斷是停止哺乳,還是停用/放棄ADCETRIS治療。

生育能力:非臨床研究顯示,ADCETRIS治療可導致睾丸毒性,並可改變男性生育能力。應告知採用該藥治療的男性在治療期間及末次給藥後6個月內避免使女性受孕。 

不良反應

嚴重藥物不良反應有:肺炎、急性呼吸窘迫症候群、頭痛、中性粒細胞減少、血小板減少、便秘、腹瀉、嘔吐、噁心、發熱、周邊運動神經病變、周邊感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群和史帝芬強生症候群。

ADCETRIS臨床研究中,定義為極常見的不良反應(≥1/10)為:感染、上呼吸道感染、中性粒細胞減少、PN(感覺和運動)、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、腹痛、掉髮、瘙癢、肌痛、關節痛、疲乏、寒顫、發熱、輸液相關反應和體重減輕。定義為常見(≥1/100 至 <1/10)的不良反應為:敗血症/敗血症休克、帶狀皰疹、肺炎、單純皰疹、貧血、血小板減少、高血糖、頭暈、脫髓鞘多神經病變、ALT/AST升高、皮疹和背痛。 

ADCETRIS (brentuximab vedotin)美國重要安全性資訊

黑框警示語:進行性多灶性腦白質病(PML)
接受ADCETRIS的患者可出現JC病毒感染,該感染可導致PML和死亡。 

禁忌症
ADCETRIS與bleomycin合用可致肺毒性(例如間質浸潤和/或炎症),因此禁用。

警示與注意事項
•周邊神經病變(PN):ADCETRIS可引起周邊神經病變,主要影響感覺神經。周邊運動神經病變病例也有報導。ADCETRIS所致周邊神經病變有累積性。應監測諸如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、燒灼感、神經病變性疼痛或無力等症狀,並適當調整劑量。

•過敏和輸液反應:使用ADCETRIS治療時,有發生輸液相關反應(IRR),包括過敏反應。輸液期間應監測患者。若發生IRR,應中止輸液,並採取適當醫治。若發生過敏反應,應立即並永久中止輸液,並給予適當醫治。既往發生過IRR的患者,後續輸液前應預防性用藥。預防性用藥包括對乙醯氨基酚、抗組胺藥和皮質類固醇。

•血液學毒性:使用ADCETRIS治療時,有發生長時間(≥1周)重度中性粒細胞減少、3級或4級血小板減少或貧血。有報導使用ADCETRIS治療時可發生發熱性中性粒細胞減少。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數,若患者發生3級或4級中性粒細胞減少,應考慮增加監測頻率。發熱患者應予監測。若發生3級或4級中性粒細胞減少,可考慮延遲給藥 、減藥、停藥或在後續劑次中預防性給予G-CSF。

•嚴重感染和機會性感染:ADCETRIS治療患者中已有肺炎、菌血症和敗血症或感染性休克(包括致命性結果)等感染報導。治療期間應密切監測患者有無細菌、真菌或病毒感染。

•腫瘤溶解症候群:應密切監測患者有無快速增生腫瘤和高腫瘤負擔。

•重度腎臟損害時毒性增強:重度腎臟損害患者中,≥3級不良反應和死亡的頻數高於腎功能正常的患者。重度腎臟損害患者應避免使用。

•中重度肝損時毒性增強:中重度肝損患者中,≥3級不良反應和死亡的頻數高於肝功能正常的患者。中重度肝損患者應避免使用。

•肝臟毒性:ADCETRIS治療患者中已有嚴重病例包括致命性結果報導。病例與肝細胞損傷相符,包括轉氨酶和/或膽紅素升高,見於ADCETRIS 首次給藥或再次給藥後。基礎肝臟疾病、基線肝酶升高和合併用藥可增加風險。應監測肝酶和膽紅素。患者若出現肝臟毒性新發、惡化或復發,可能需要推遲給予ADCETRIS、調整劑量或停藥。 

•PML: ADCETRIS治療患者中已有JC病毒感染報導,該感染可導致PML和死亡。症狀首次發病發生於ADCETRIS治療啟用後的不同時間,部分病例發生於初次暴露的3個月內。除了ADCETRIS治療,其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用藥和基礎疾病。若患者有中樞神經系統異常的新發徵象和症狀,應考慮診斷PML。若疑診PML,應暫停ADCETRIS;若確診PML,應停用ADCETRIS。

•肺毒性:非感染性肺毒性事件已有報導,包括肺間質炎、間質性肺病和急性呼吸窘迫症候群,部分伴致命性結果。應監測患者的徵象和症狀,包括咳嗽和呼吸困難。若有新發或惡化的肺部症狀,應在評估期間暫停ADCETRIS給藥,直到症狀改善。

•嚴重皮膚反應:ADCETRIS用藥中已有史帝芬強生症候群(SJS)和中毒性表皮壞死溶解(TEN)報導,包括致命性結果。若發生SJS或TEN,應停用ADCETRIS,並給予適當醫治。

•胃腸道(GI)併發症:ADCETRIS治療患者中已有急性胰腺炎報導,包括致命性結果。其他致命性及嚴重GI併發症,包括穿孔、出血、糜爛、潰瘍、腸梗阻、結腸炎、中性粒細胞減少性結腸炎和梗阻,ADCETRIS治療患者中也有報導。有基礎GI病變的淋巴瘤,其穿孔風險可能增高。有GI症狀新發或惡化者必須立即進行診斷評估和適當治療。

•胚胎-胎兒毒性:根據其作用機制和動物研究結果,ADCETRIS可導致胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒有潛在風險,在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內應避免妊娠。

最常見(≥20%)不良反應:周邊感覺神經病變、疲乏、噁心、腹瀉、中性粒細胞減少、上呼吸道感染、發熱。

藥物相互作用
與強效CYP3A4抑制劑或誘導劑或P-gp抑制劑合用有可能影響對monomethyl auristatin E (MMAE)的暴露。 

特殊人群用藥
中重度肝損或重度腎臟損害患者中,MMAE暴露和不良反應增加。應避免使用。
建議育齡女性的男性伴侶在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內採用有效的避孕措施。
患者一旦懷孕應立即報告,接受ADCETRIS期間應避免哺乳。 

有關更多的重要安全性資訊,包括黑框警示語,請參閱ADCETRIS完整處方資訊www.seattlegenetics.com或www.ADCETRIS.com。 

1 Skindex-29是一款皮膚科專用的成熟問卷,從三個維度評估健康相關生活品質(HRQL)。29個項目匯總成三個維度:症狀、情感、功能發揮。各維度評分和總分以100分制表示,分數越高,表示生活品質越低。https://doi.org/10.1038/jid.2009.404

原文版本可在businesswire.com上查閱:http://www.businesswire.com/news/home/20171114006073/en/ 

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